iBio 详细介绍了其生成式 AI 抗原平台，以加速 GPCR 抗体的发现并弥合 “信任差距”

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iBio NASDAQ: IBIO 正在努力缩小其认为的生成性人工智能在药物发现中的潜力与将药物推向市场的高成本和漫长时间之间的 “信任差距”，公司机器学习总监 Alex Taguchi 表示。在关于 “用于 GPCR 抗体发现的生成性抗原设计” 的网络研讨会上，Taguchi 概述了 iBio 如何将生成性人工智能与实验验证相结合，以设计抗原，旨在将抗体发现引导至特定表位和难以靶向的类别，如 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。

将人工智能与结构和功能验证相结合

Taguchi 将演讲围绕他所说的团队在依赖人工智能进行药物开发之前必须回答的实际问题进行框架化：人工智能是否是解决特定问题的正确工具，使用哪些模型，以及如何信任模型输出。为了回答这些问题，他表示 iBio 在过去大约 1.5 到 2 年的时间里 “深度整合” 其人工智能平台到一个 “集成的实验结构和功能验证流程” 中，以在药物发现活动中部署之前对人工智能生成的分子进行预验证。

Taguchi 将 iBio 描述为一家专注于肥胖的抗体药物发现公司，强调速度和分子质量。他提到了公司的 IBIO-600 项目，他表示该项目 “从抗体发现到开发候选者仅用了七个月”，并指出 iBio 宣布 IBIO-600 “现在已获批准进入临床”，描述了 “从构想到临床批准大约两年的路径”。他还强调了 IBIO-610，这是一种 iBio 正在开发的 “潜在首创 Activin E 抗体”，用于与肥胖相关的适应症。

“个性化诱饵”：作为发现工具的工程化表位

为了说明 iBio 的方法，Taguchi 将传统的抗体发现比作 “捕鱼探险”，大型制药公司依赖于粗暴的规模。他将其与 de novo 抗体设计进行了对比，他表示这可以类似于 “构建一种实验室培养的鱼”。他表示，iBio 的方法是利用机器学习构建 “个性化诱饵”——工程化抗原以原生样构象呈现特定表位，从而提高从人类库中发现表位选择性抗体的效率。

Taguchi 表示，公司使用生成性人工智能构建支持线性或不连续表位的肽支架，创建可以作为选择工作流程中的 “诱饵” 的小结构模拟物。他补充说，iBio 的抗原设计经过优化以用于抗体药物发现，描述它们为水溶性、结构稳定、使用最小支架构建以减少非靶向结合，并且支架成分 “预测具有低免疫原性”。

打破免疫耐受：潜在 TGF-beta 1 和 Activin E

作为针对表位靶向免疫化的案例研究，Taguchi 讨论了与一位合作者合作进行的针对潜在 TGF-beta 1 的抗体研究，这是一个在肿瘤学中具有免疫调节作用的靶点。他表示，由于人类和小鼠潜在 TGF-beta 1 共享 89% 的序列同一性，导致免疫耐受难以克服，因此小鼠免疫化失败。iBio 产生了多个工程化表位设计，并进行了实验验证，包括与基准抗体 (SRK-181) 的结合以及与整合素的结合以针对整合素位点表位。

Taguchi 还描述了一种免疫化策略，旨在改善从肽结合物到全长蛋白结合物的转化：在肽免疫化和全长蛋白免疫化之间交替进行。他表示，该活动在各个方面产生了 “良好的血清滴度”，并强调了他所称的 “令人瞩目的” 结果：在某些情况下，仅用工程化表位免疫化产生的免疫反应与全长蛋白共同免疫化相似，这表明这些模拟物在结构上可能足够准确，从而减少对全长抗原的依赖。

他接着描述了 Activin E 作为一个更具挑战性的与肥胖相关的靶点，人类和小鼠之间的序列同一性约为 97%，由于许多二硫键，活性蛋白的生产也很困难。iBio 将 Activin E 分为六个表位区域，并使用一种铁蛋白纳米颗粒展示系统，Taguchi 表示该系统可以呈现 “每个纳米颗粒最多约 50 个表位”，以提高免疫激活。他报告称，使用某些工程化表位免疫化产生了对 Activin E 的显著免疫反应，与计算预测的免疫原性 “热点” 一致。Taguchi 表示，iBio 还观察到，打破免疫耐受转化为在美洲驼中发现 VHH，包括在工程化表位免疫化后进行 Activin E 免疫化时滴度的提升证据。

Taguchi 表示，一个关键的学习是相对于早期的蛋白设计时代，扩散模型的结构准确性和改进的 “零样本” 性能。他还表示，工程化表位的小尺寸可以通过提高表位密度来为纳米颗粒免疫化带来优势。

将平台扩展到 GPCR 和连接靶点

谈到 GPCR，Taguchi 描述了针对 CCR8 的早期工作，通过设计支持细胞外环的支架；他说实验 NMR 结构对齐 “非常好地对齐” 了生成设计。然后他讨论了通过 “将跨膜域重新构想为可溶形式” 来创建包含完整细胞外域的可溶 GPCR 替代物的努力。

以 GIP 受体为测试案例，田口表示 iBio 使用冷冻电子显微镜结构作为输入，生成了多个可溶性设计，报告称工程化受体能够结合其天然配体 GIP，但不结合 GLP-1，并且还能够结合包括 tirzepatide（Zepbound）和 retatrutide 在内的肽类治疗药物。他补充说，负染色电子显微镜提供了对预期形态的低分辨率支持，尽管他指出在成像中使用的融合铰链存在灵活性。

作为一个更具挑战性的案例，田口描述了 GPR75 的工作，他表示当时没有实验结构可用，团队依赖于 AlphaFold 模型作为设计输入。他说 iBio 构建了 12 个设计，并观察到其中一个设计与 CCL5 结合，同时与商业抗 GPR75 抗体结合，他描述了负染色图像显示的形态与预期一致。

胰淀粉酶受体案例研究及交叉反应性选择

田口以一个专注于胰淀粉酶受体激动剂的药物发现示例结束了他的演讲。他描述胰淀粉酶受体为一个异二聚体复合物（降钙素受体加 RAMP 辅助蛋白），并表示现有的肽类激动剂可能缺乏对胰淀粉酶受体通路的 “精确选择性”。他说 iBio 的目标是开发一种选择性针对受体复合物的抗体，然后将合成的胰淀粉酶肽激动剂连接起来，以产生选择性的激动剂特征。

田口表示 iBio 验证了工程化抗原的结合行为与预期一致，并进行了免疫接种和体外筛选。在噬菌体筛选中，他报告称针对工程化抗原的筛选产生了 “数十个抗体命中”，这些抗体转化为细胞结合剂，而仅在细胞上进行的筛选则没有产生特异性结合剂。

他还强调了同事 Cody 提出的一种体外策略，涉及多维哺乳动物展示排序，以便在早期 “烘焙” 物种和亚型交叉反应性。田口表示团队选择了显示跨人胰淀粉酶受体亚型和大鼠交叉反应性的稀有克隆，同时对人降钙素受体结合保持阴性。在连接肽后的激动剂测定中，他表示该构造显示了对胰淀粉酶受体细胞的激活，而没有激活降钙素受体细胞，并将其与他归因于 cagrilintide 的非特异性特征进行了对比。

机器学习展望：共同工程表位和结合位

在问答交流中，田口表示他预计在未来三到五年内，一个关键障碍将是将新型抗体设计与抗原工程相结合，认为该领域 “过于专注” 于单独设计抗体。他表示同时工程化表位和结合位可能会解锁下一波创新。

当被问及生成模型的失败模式时，田口表示一个常见问题是对扩散模型的约束不足，无法创建紧凑的球形结构。他说，在没有高级结构约束的情况下，设计可能会 “幻觉” 出看起来 “不会很好折叠” 的非紧凑形式，并补充说模型 “仍然需要被照看”。

关于 iBio NASDAQ: IBIO

iBio, Inc 是一家生物技术公司，为美国的合作伙伴和第三方客户提供合同开发和制造服务。该公司分为两个部门：生物制药和生物加工。其主要治疗候选药物是 IBIO-100，正在推进用于系统性硬皮病和特发性肺纤维化的研究新药开发。该公司还在开发疫苗候选药物，包括 IBIO-200 和 IBIO-201，这些药物正在进行临床前开发，以预防严重急性呼吸综合症冠状病毒 2 型；以及 IBIO-400 用于治疗经典猪瘟。

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