Fate Therapeutics 在会议上详细介绍了 FT819 CAR T 细胞的生产和 II 期狼疮试验计划

Fate Therapeutics NASDAQ: FATE 的首席执行官 Bob Valamehr 在由 Leerink Partners 高级股票研究分析师 Daina Graybosch 主持的会议火边聊天中概述了公司针对 FT819 的临床和制造战略，FT819 是一种现成的异体 CAR T 细胞疗法。Valamehr 强调，FT819 目前是公司领先的异体细胞疗法项目，并且它代表了投资者对这家通常与 NK 细胞疗法相关的公司的看法的转变。

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FT819 制造模型和产品设计

Valamehr 将 FT819 描述为一种针对 CD19 的异体 CD8 CAR T 细胞，指出名称 “FT819” 反映了 CD8（“8”）和 CD19（“1” 和 “9”）。他强调了 Fate 使用主细胞库的方法，认为这提供了批次间的均匀性和一致性，相较于其他异体方法中供体间的变异性。

根据 Valamehr 的说法，单个主细胞库可以产生超过 1000 万剂，基于每剂大约 10 亿细胞的剂量规模。他还表示，公司目前的设施可以通过增加员工而不是扩展物理空间或资本投资，在全面规模下生产约 50,000 剂。

Valamehr 将 Fate 的克隆起始材料与他所描述的从供体 T 细胞群体开始时常见的异质工程结果进行了对比，后者的工程事件可能是随机的，并且会产生混合的细胞群体。

平衡活性和安全性：为何耐受性因适应症而异

Valamehr 表示，FT819 的工程设计以安全性为优先，Fate “调低” 了活性以控制扩展，并避免与过度 CAR T 细胞增殖相关的不良事件。他解释说，CD3ζ 信号域中的三个激活基序（ITAMs）中有两个被突变，从而允许扩展和活性，但在可控水平上。

在侵袭性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中，Valamehr 表示，Fate 观察到 CAR 患者的完全应答率约为 40%，但在高肿瘤负担疾病中耐受性不足。他将此视为设计权衡：FT819 并不是为了完全清除非常大的疾病负担（他提到肿瘤负担在 10^10 细胞的数量级）。

Valamehr 认为相同的产品特性可能非常适合自身免疫疾病，因为目标负担较低。他估计风湿病学中的 B 细胞疾病负担约为 10^8 到 10^9 细胞，并表示在这种情况下，FT819 的活性 - 安全性平衡变得有利。他还指出，CAR T 疗法与单克隆抗体或 T 细胞结合剂不同，因为 CAR T 细胞可以根据抗原负担扩展，而不是在给药后从一开始就下降。

自身免疫聚焦：狼疮性肾炎和门诊管理

Valamehr 表示，Fate 正在推进 FT819 在狼疮性肾炎和肾脏狼疮中的应用，以及在肌炎、系统性硬化症和血管炎中的应用。他指出在狼疮方面的进展，归因于该疗法的现成可及性和他所描述的安全性特征，包括没有 ICANS 和没有 GVHD，以及低级别的 CRS。

他还表示，Fate 已经开始在门诊环境中施用 FT819，描述了一种模型，患者接受治疗后当天回家，而不是住院 14 天——他认为这种方法对管理工作和日常生活的狼疮患者可能很重要。

在疗效方面，Valamehr 引用了在狼疮患者中观察到的改善，包括通过 SLEDAI 评分测量的疾病负担减少，以及 PGA 和 FACIT-疲劳的改善。他将这种变化描述为有意义，形容那些卧床不起的患者在一到两个月内能够恢复活动。

临床计划：潜在的注册启用 II 期试验在下半年

Valamehr 表示，Fate 已经在 RMAT 认证下举行了几次 FDA 会议，并准备在下半年开始一项 II 期潜在的注册启用试验，针对狼疮性肾炎。他表示，该研究计划为单臂试验，以完全肾脏应答作为主要终点，公司相信可以快速招募。

谈到迄今为止的结果，Valamehr 表示，前两名达到六个月的患者实现了完全肾脏应答。他表示，Fate 预计通过额外的会议更新来加强这些观察，并预计到夏季治疗约 25 名狼疮患者，其中约 15 名患者将在年中进行六个月的随访。他补充说，并非所有患者都是肾炎患者，因为 Fate 正在治疗 “所有狼疮患者”，这导致约一半为狼疮性肾炎。

对于额外肾外狼疮，Valamehr 表示，Fate 正在与 FDA 讨论终点，描述了一种介于 SRI-4 和 DORIS 之间的策略。他指出 DORIS 之前未用于批准，而现有疗法则是使用 SRI-4 获得批准。他还表示，Fate 在第一名患者中实现了 DORIS，并具有显著的耐受性，同时认为如果产品安全且可及，较不严格的终点仍然可以代表显著的患者获益。

调理方案和下一代项目

Valamehr 表示，Fate 使用的调理强度低于传统 CAR T 方法。他指出，虽然一些 CAR T 项目使用三天的环磷酰胺加氟达拉滨，但在 Fate 的经验中，研究人员并没有选择该选项；相反，他们使用了单独的环磷酰胺或单独的苯达莫司汀。他还提到了一种 “方案 B” 的方法，没有调理，在这种情况下，FT819 在维持治疗的基础上施用，旨在改善疾病并可能随着时间的推移使维持药物的撤回成为可能。

他承认，在无条件设置下的反应不如使用环磷酰胺或苯达莫司汀时深刻，但表示 Fate 已获得批准探索更高剂量和治疗周期内的多次给药。在成本方面，Valamehr 表示目前 100 升规模的每剂成本约为 3000 美元，并建议随着大规模生产，这一成本可能会下降。他还警告说，广泛的多次给药（例如，五到七剂 10 亿细胞）可能会变得不那么理想。

在被问及选择苯达莫司汀和环磷酰胺时，Valamehr 表示他更喜欢苯达莫司汀，并且 Fate 计划在第二阶段试验中使用它。他提到之前患者接触过环磷酰胺，并表示苯达莫司汀似乎在 B 细胞耗竭的初始动力学上提供了改善，可能有助于入组。他补充说，转化数据可以帮助区分苯达莫司汀的短期效果与后续 FT819 驱动的 B 细胞控制。

Valamehr 还简要概述了下一代多重编辑候选者 FT839 和 FT836，描述了一种旨在消除对条件处理需求的 “剑与盾” 策略。他表示 FT839 同时靶向 CD19 和 CD38，以扩大在免疫区室的活性，并可能解决复杂的自身免疫疾病，并强调其设计旨在比 FT819 具有更大的活性。他表示 FT839 保留完整的 CD3ζ ITAMs，并包含额外的 T 细胞增强剂，同时仍然是 CD8 单一产品——这种方法支持通过避免 CD4 辅助细胞的贡献来实现更可控的行为。

关于 Fate Therapeutics NASDAQ: FATE

Fate Therapeutics, Inc 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发首创的细胞免疫疗法用于癌症和免疫疾病。该公司利用其专有的诱导多能干细胞（iPSC）平台创建现成的自然杀伤（NK）细胞和 T 细胞产品，旨在克服供体来源方法的局限性。Fate 的研究旨在提供具有一致质量、增强效力和可扩展制造的疗法，以便广泛患者使用。

Fate 的管线核心是多个活跃临床开发中的 iPSC 衍生细胞治疗候选者。

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