CRISPR 治疗公司在花旗肿瘤峰会上宣扬 zugo-cel CAR-T 的收益，并关注自身免疫领域的扩展

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CRISPR Therapeutics NASDAQ: CRSP 的高管在花旗集团的虚拟肿瘤学领导峰会上强调了其在肿瘤学和自身免疫细胞治疗管线方面的进展，特别是对其异体 CAR-T 项目 zugo-cel（前称 CTX112）的更新，并概述了包括组合疗法和潜在全球商业化的战略。

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公司概况及肿瘤学重点

首席执行官 Sam Kulkarni 表示，公司在多个疾病领域积极开展工作，包括与 Vertex 合作的镰状细胞病和地中海贫血的商业产品、心血管项目、围绕异体 CAR-T 建立的自身免疫 “业务”，以及针对 1 型糖尿病的再生医学努力和肿瘤学项目。

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在肿瘤学方面，Kulkarni 将 zugo-cel 描述为公司当前的主要关注点。他将其定位为继 CTX110 之后的下一代 CD19 靶向异体 CAR-T，使用在 CRISPR Therapeutics 位于马萨诸塞州弗雷明汉的设施中制造的健康供体来源细胞。Kulkarni 表示，目标是实现 “自体类似的疗效”，同时提高安全性和可及性。

Zugo-cel 设计：敲入/敲出策略和 “效能” 编辑

Kulkarni 和首席医学官 Naimish Patel 详细介绍了一种多重编辑工程策略，旨在提高与早期异体 CAR-T 设计相比的活性和持久性。

• 靶向 CAR 插入： CAR 被插入到 T 细胞受体 (TCR) 位点，Kulkarni 表示，这既降低了 TCR 的表达以减少移植物抗宿主病风险，又使 CAR 表达受到内源性调控，与病毒方法形成对比。
• 免疫逃逸/持久性： 在 beta-2 微球蛋白 (beta-2M) 位点的编辑减少了 MHC I 类的呈递，Kulkarni 表示，这可以减少宿主免疫系统的识别和清除，并延长持久性。
• 专有 “效能” 编辑： Kulkarni 表示，另外两个编辑旨在减少疲惫并改善在持久性窗口期间的功能活性：
  • Regnase-1 敲除 以保持更幼稚的表型，支持扩展，减少疲惫，并增加细胞毒性。
  • TGF-beta 受体 2 敲除 以减弱 TGF-beta 介导的抑制和疲惫。

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Kulkarni 表示，CRISPR 在 CTX110 的经验表明，尽管持久性可以延长，但细胞可能在第 11-12 天左右变得疲惫，限制有效活性。他描述了 zugo-cel 的目标是在细胞留在患者体内期间增加 “活性面积”。

临床方法：无需 HLA 匹配，标准淋巴耗竭和再给药经验

Patel 表示，公司迄今为止的研究不需要 HLA 匹配。虽然 CRISPR 在患者中测量 HLA 亚型，但 Patel 表示公司没有观察到 HLA 与细胞扩展之间的相关性。他还表示，一些患者在部分反应后进行了再给药，以加深反应，目前没有证据表明免疫反应阻止再给药——他将这一结果归因于平台的免疫逃逸编辑。

关于淋巴耗竭，Patel 表示公司使用与肿瘤学中自体 CAR-T 相似的标准化疗淋巴耗竭方案，而不是增加免疫抑制或添加生物制剂以加深耗竭。他补充说，按剂量计算，zugo-cel 的扩展显著大于 CTX110，并且在推进到 II 期的最高剂量下，扩展 “类似于” 自体 CAR-T 的情况。

自身免疫和肿瘤学的平行发展，监管讨论作为关键决策点

Kulkarni 表示，CRISPR 正在平行推进 zugo-cel 在自身免疫疾病和肿瘤学中的应用，投资的规模和方向预计将受到监管讨论的影响。他提到与监管机构进行持续对话的途径的重要性，并表示公司希望在年底前与监管机构接洽，以确定在这两种情况下是否可行进行单臂注册试验，或者是否需要随机研究，特别是在肿瘤学中。

在自身免疫疾病方面，Kulkarni 认为异体 CAR-T 由于可扩展性和较低的成本（他表示低于 10,000 美元）可能是一个 “赢家”，以及在不需要停止背景治疗以提取患者 T 细胞的情况下的物流优势。他还建议，最终消除异体细胞可能会降低某些风险，包括 ICANS，同时仍能实现 “免疫重置”。

Patel 描述了一项正在进行的风湿病学篮子试验，涉及 系统性红斑狼疮 (SLE)、炎症性肌炎 和 硬皮病，目前在这三种疾病中均在积极招募。他表示，CRISPR 已报告两名 SLE 患者实现零疾病活动（SLEDAI 为零）。在一名患者中，Patel 表示随访时间延长至背景治疗停止后的九个月，完全缓解，生物标志物与免疫重置一致，包括第 28 天的完全 B 细胞耗竭和 CAR-T 扩展。

Patel 还表示，公司已启动一项针对 免疫性血小板减少症 (ITP) 和 温热型自身免疫性溶血性贫血 (WAIHA) 的单独研究，引用了已发表的病例报告（包括来自中国）显示在重度预处理患者中有持久反应。他将这些领域描述为较少 CAR-T 开发者积极推进项目的领域，并表示 CRISPR 预计将在下半年获得数据。

关于自身免疫研究中的剂量，Patel 指出最初的系统性红斑狼疮（SLE）患者接受了 1 亿个细胞，并表示公司正在评估 T 细胞扩增和 B 细胞耗竭作为早期指标，两者在该剂量下均表现良好。他补充说，公司正在评估相同剂量是否适用于不同的自身免疫指征。

肿瘤学策略：与 pirtobrutinib 的联合使用及细分市场商业化

在肿瘤学方面，Kulkarni 表示关键问题是完全应答的持久性。他对比了 CTX110——他说最初的完全应答率约为 40%，但在六个月时降至约 20%——与 zugo-cel，他表示最初的完全应答率 “几乎达到 70%”。他还提到公司观察到了疾病的显著减少，称大多数情况下的结果 “几乎为 MRD 阴性”，并建议这可能支持改善持久性。

两位高管讨论了与 BTK 抑制剂 pirtobrutinib（与礼来公司合作）的联合策略。Patel 表示，对该联合治疗的兴趣受到在 ICML 上展示的一个研究的影响，该研究将自体 CAR-T 与 ibrutinib 结合在大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）中，报告的完全应答率超过 80%。他还引用了前临床数据，表明 BTK 抑制可能在扩增期间增强 CAR-T 活性。Patel 表示，CRISPR 研究正在进行中，主要针对三线及以上的患者，公司尚未有数据可分享。

Kulkarni 表示，在肿瘤学中，CRISPR 可能优先考虑能够在早期阶段无需进行大规模、昂贵的对照随机试验而获得批准的途径。他建议潜在的初步方法可能包括在三线及以上复发/难治性环境中寻求标签，同时考虑一些不符合 CAR-T 或其他疗法的患者，包括一些老年患者。他还强调了美国以外的机会，包括欧洲和其他市场，他认为较低的定价可能推动采用；他说公司正在印度对患者进行给药，并讨论了同种异体方法的可负担性优势。

关于定价，Kulkarni 表示，自体 CAR-T 疗法在肿瘤学中的定价约为 35 万美元到 40 万美元，他表示市场 “传言” 表明自身免疫 CAR-T 的定价可能更高，可能在 70 万美元到 80 万美元之间。他表示，CRISPR 可能能够在西方市场将同种异体 CAR-T 的定价控制在 20 万美元左右或略低，同时保持利润并扩大可及性，亚洲部分地区的定价可能因低成本制造策略而更低。

体内 CAR-T：瞬态和永久性 LNP 基础方法

Kulkarni 还概述了 CRISPR 新兴的体内 CAR-T 平台，区分了瞬态和永久性方法，并强调公司专注于脂质纳米颗粒（LNP）递送而非病毒载体，引用了制造和安全考虑。

他说，瞬态方法涉及 LNP 递送编码 CAR 的 mRNA，该 CAR 经过工程设计以比一些竞争对手更长时间可检测，可能超过 10 天，他认为这可能适合自身免疫指征。对于肿瘤学，他描述了 “永久性” 体内 CAR-T 的工作，其中 CAR 供体模板和编辑机制将使得在体内整合成为可能，可能实现 “单次注射” 方法而无需预处理，尽管他说数据将决定可行性和安全性。Kulkarni 和 Patel 指出了过度增强永久性 CAR 的安全考虑，Kulkarni 建议可能会使用不同的工程策略，而不是在同种异体项目中使用的全部编辑。

会议结束时，公司表示将稍后提供更多更新，包括在讨论中未详细覆盖的领域，如心血管和糖尿病项目。

关于 CRISPR Therapeutics NASDAQ: CRSP

CRISPR Therapeutics AG 是一家生物制药公司，专注于基于 CRISPR/Cas9 平台的基因编辑疗法的开发。该公司应用其专有技术修改人类细胞中的基因，旨在为一系列严重疾病创造持久的治疗方案。其研发工作重点包括体外和体内应用，使得能够针对性地修正或破坏致病基因。

其主要项目之一是 CTX001，这是一种体外编辑的细胞疗法，旨在治疗镰状细胞病和依赖输血的β-地中海贫血，与 Vertex Pharmaceuticals 合作。

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