Zentalis Pharmaceuticals 详细说明 Azenosertib 获得 PROC 批准的路径，DENALI 的剂量选择即将公布

Zentalis Pharmaceuticals NASDAQ: ZNTL 的高管们概述了一项战略，重点推进其 WEE1 抑制剂 azenosertib 在铂耐药卵巢癌（PROC）中的潜在批准，强调在高 cyclin E1 蛋白表达的患者中采取针对性的方法。在 Guggenheim 的炉边聊天中，总裁兼首席执行官 Julie Eastland 和首席医学官 Ingmar Bruns 表示，公司近期的优先事项是完成关键试验的入组活动，选择注册剂量，并在接下来的 12-18 个月内提供预期的临床更新。

专注于 cyclin E1 高表达 PROC 的 azenosertib 战略

Eastland 表示，领导团队为公司带来了 “非常专注的战略”：尽快将 azenosertib 带给患者。目前的重点是 PROC 患者，这些患者的肿瘤具有高表达的 cyclin E1，这是一种公司认为能够识别出可能受益的亚组的生物标志物。

该公司正在进行一项名为 DENALI 的多部分注册研究。Eastland 表示，Zentalis 目前处于该试验的第二部分，视其为 cyclin E1 高表达 PROC 的潜在加速批准途径。她补充说，公司计划在上半年入组第一位患者进行确认性 III 期随机试验 ASPENOVA，并预计在 2026 年底从 DENALI 第二部分获得顶线结果。

与 ADCs 的定位：口服非化疗选项

在被问及 PROC 中日益激烈的竞争，特别是抗体药物偶联物（ADCs）时，Eastland 认为该领域可能会支持多种疗法。她表示，azenosertib 作为一种 口服 药物（与注射的 ADCs 相比）和一种 非化疗 选项，可能为患者提供 “化疗休息”。她还强调该药物在生物标志物定义的人群（高 cyclin E1 表达）中的使用，她表示在之前的研究中，azenosertib 已显示出益处。

DENALI 中的耐受性讨论和剂量选择

高管们讨论了关于 WEE1 抑制剂作为一个类别的耐受性历史问题。Eastland 引用了 2025 年 1 月在历史单药研究中使用 300 mg 和 400 mg 每日一次、5 天用药/2 天停药的剂量所呈现的数据，描述耐受性特征为 “非常可控”。

Bruns 补充说，与标准治疗和甚至 ADCs 相比，公司认为 azenosertib 具有良好的特征，引用了 “10% 的高等级中性粒细胞减少症” 和大多数低等级的胃肠道和疲劳不良事件，他表示这些都是可以通过支持性护理来管理的。他还描述了一种 “数据驱动的方法”，临床组织每天审查数据，并主动联系研究者以帮助管理试验期间出现的不良事件。

关于试验进展，Eastland 表示 DENALI Part 2A——在两个剂量组之间分配最多 60 名患者（每组 30 名）——已完成入组。该研究具有无缝设计：公司将继续入组两个剂量，直到有足够的随访数据来选择剂量，然后在 Part 2B 中完成约 100 名患者的入组。Eastland 表示，Zentalis 预计将在上半年宣布剂量选择。

Bruns 表示，剂量选择将基于整体风险收益特征，强调整体反应率；他还提到正在为监管机构建立的 PK/PD 模型。他表示，300 mg 和 400 mg 之间的耐受性差异并没有表现出 “实质性差异”，尽管历史上 400 mg 看起来 “稍微更明显”。

生物标志物检测开发和患者选择

Zentalis 表示已开发出用于 cyclin E1 蛋白表达的免疫组化（IHC）检测。Eastland 表示，在 DENALI Part 2 和 ASPENOVA 中用于前瞻性筛查的截止值是基于对之前 azenosertib 研究的回顾性分析得出的，包括早期试验的存档肿瘤组织和后续的单药队列。她表示，该截止值是基于 “几百名患者” 的数据确定的，并已与监管机构进行了讨论。公司预计正在进行的试验将验证该检测用于商业伴随诊断的目的。

Eastland 表示，之前的试验显示大约 50% 的 PROC 患者符合检测截止值，公司预计这一比例将保持一致，具体取决于正在进行的研究观察到的情况。

ASPENOVA 确认性试验设计和加速批准考虑

Bruns 表示，ASPENOVA 将使用与 DENALI Part 2 相同的资格标准。他引用了两个原因：利用之前的数据集和与 FDA 的偏好一致，即确认性试验应招募与加速批准研究相同的人群。

高管们还描述了 ASPENOVA 中的适应性特征，可以包括剂量确认组件，形成三臂设计。Bruns 表示，这种设计旨在允许 “立即启动” 操作，而无需等待 DENALI 的最终剂量确认，并且 FDA 确认公司可以在适应性部分仅招募少量患者（或可能没有患者），DENALI 提供大部分剂量选择的证据。

Eastland 补充说，这种方法旨在加快时间表，专门在 cyclin E1 高表达的 PROC 中建立随机对照臂数据集，并支持加速批准的要求，包括在 PDUFA 日期之前招募大多数 III 期试验的患者。

关于加速批准的疗效预期，Bruns 表示，公司认为监管门槛没有变化，描述了 “30% 的 ORR” 和 “反应持续时间在 5 到 6 个月之间” 的目标。他指出，公司之前观察到的整体反应率高达 35%，反应的中位持续时间为 6.3 个月。

东兰表示，除了卵巢癌之外，公司还对组合疗法感兴趣，包括与细胞毒性药物和潜在的抗体药物偶联物（ADCs）联合使用，引用了前临床研究表明组合疗法在卵巢癌和其他肿瘤类型中可能具有吸引力。

高管们还简要讨论了公司在子宫浆液性癌（USC）方面的 TETON 研究。东兰表示，该试验在公司第三季度更新时已完全招募，计划在今年公布数据，但她将 USC 描述为一个较小的适应症，且其市场环境发生了显著变化，并不是公司的首要商业重点。布伦斯将数据集的规模描述为大约 40 名患者，并表示 azenosertib 在该适应症中似乎有效，同时重申这并不是主要关注点。

最后，东兰表示，公司在 azenosertib 之后的长期战略将在关键里程碑之后考虑，并指出目前 “没有任何新进展”，任何额外的项目都需要符合公司的能力和投资者的兴趣，特别是考虑到资本需求。

关于 Zentalis Pharmaceuticals NASDAQ: ZNTL

Zentalis Pharmaceuticals, Inc 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发用于肿瘤学的小分子治疗药物。公司利用专有的基于结构的药物发现平台，设计针对关键癌症靶点的选择性抑制剂。Zentalis 的研发工作集中在提供能够满足实体肿瘤和血液恶性肿瘤未满足医疗需求的差异化疗法。

公司的主要产品候选药物 ZN-c3 是一种口服给药的 p53-MDM2 相互作用抑制剂，目前正在进行针对晚期实体肿瘤和血液癌症的 I 期临床试验。

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