Nurix Therapeutics 强调了 STAT6、BTK 和 IRAK4 降解剂，因为其免疫学研发管线正受到关注

来自 Nurix Therapeutics（纳斯达克代码：NRIX）的高管们在最近一次关于公司免疫学和炎症（I&I）工作的讨论中，阐述了他们为何认为靶向蛋白降解在炎症性疾病中可能优于传统的小分子抑制剂。尽管 Nurix 通常与其肿瘤学项目相关联，但公司领导认为其以 BTK、IRAK4 和 STAT6 为中心的 I&I 管线 “在某种程度上被忽视”，尽管在他们看来，这一管线 “非常强大”。

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Nurix 为何认为降解剂在 I&I 中能超越抑制剂

公司强调了降解剂相对于抑制剂的两个主要优势。首先，降解剂会去除整个靶蛋白，而不仅仅是其酶活性。对于 BTK 和 IRAK4 等激酶靶点，Nurix 表示这很重要，因为这些蛋白不仅可以通过其催化活性进行信号传导，还可以通过非酶的 “支架” 功能进行信号传导，而抑制剂可能无法完全解决这一点。

Nurix 指出其肿瘤学工作的先前观察作为支持证据，描述了 BTK 在激酶功能被破坏时仍能驱动肿瘤生长的案例，公司表示这提供了支架活性在临床上相关的临床证据。公司补充说，在其检测中，支架驱动的信号传导在某些情况下可以占到通过特定节点的信号传导的近一半，并表示在某些细胞比较中，降解剂可以提供比抑制剂更深的反应。

其次，Nurix 强调了降解剂能够靶向传统上难以被小分子抑制的蛋白质的能力。作为例子，公司描述了 STAT6——一种转录因子——缺乏传统的酶活性位点，这使得经典的抑制剂方法具有挑战性。Nurix 表示，使用降解剂只需在蛋白质的某个位置结合即可通过泛素 - 蛋白酶体系统触发降解。

STAT6 项目 NX-3911：与赛诺菲的合作及选择性数据

Nurix 讨论了其 STAT6 降解剂项目 NX-3911，该项目与赛诺菲合作。根据讨论，赛诺菲在去年延长其选择权后接管了 IND 启用研究，并预计将在今年提交 IND。Nurix 表示，除了 “行业标准” 的预期外，无法获得关于具体限制项目或时间的额外信息，并指出项目进展的公告将由赛诺菲负责。

Nurix 将 STAT6 降解框架设定为旨在模拟基因敲除表型，称 STAT6 敲除在动物中是一个 “很好的表型”：整体健康，但缺乏 IL-4/IL-13 信号，因此缺乏 2 型炎症反应，同时保持其他免疫系统完好无损。

关于结合细节，公司表示尚未披露 NX-3911 在 STAT6 上的结合位点。Nurix 将 STAT6 配体的发现归因于其专有的 DNA 编码库（DEL）方法，描述其为一个包含 50 亿化合物的库，能够广泛探测蛋白质表面。

关于选择性，Nurix 表示在正常人类免疫细胞的高分辨率全球蛋白质组学实验中，STAT6 是唯一在临床相关浓度下被降解的蛋白质，其他 STAT 家族成员没有发生变化。公司表示这些蛋白质组学数据之前已在公司材料中分享。

关于动力学和渗透性，Nurix 表示 STAT6 在细胞中的降解发生在 “几分钟内”，包括在刺激和未刺激的环境中，这被视为细胞渗透性的证据。它还描述了在多种动物物种（“通过灵长类动物”）中的口服给药研究，称观察到快速、强效和完全的 STAT6 降解。在已披露的 2 型炎症小鼠模型中，Nurix 表示 STAT6 水平迅速下降，炎症反应显著减少，描述的效果使炎症标志物降至低于敲除水平，并低于那些模型中的未挑战小鼠。

与已建立疗法及更广泛的 STAT6 市场的定位

Nurix 没有提供与 Kymera 的 STAT6 项目的直接头对头比较，指出其没有 Kymera 的分子。它表示在动物模型中的比较是针对 “已批准药物的行业基准”，并且 NX-3911 在这些基准中表现 “极为出色”。公司还指出，该项目是口服的，这被视为一种优势。

当被问及在被 dupilumab 塑造的环境中的定位时，Nurix 认为，具有与注射生物制剂相当的特征的口服安全药物的机会很大，可能会覆盖 “数千万患者”，这些患者可能更倾向于不使用注射剂。公司建议在各种 2 型炎症疾病和细分市场中有多种药物的空间。

BTK 降解剂 bexobrutideg：自身免疫聚焦和片剂制剂

Nurix 还讨论了其 BTK 降解剂 bexobrutideg，表示该药物已在血液恶性肿瘤中开发，并且也在推进用于 I&I 的案例。公司讨论了在少数同时患有温热自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中进行的探索性研究，描述其为早期的概念验证工作，而不是主要的商业适应症。

Nurix 指出，自该队列开始以来，BTK 抑制剂在自身免疫血液学适应症（如 wAIHA 和 ITP）中的数据已扩展并显示出强劲的结果，公司表示这为该机制建立了概念验证。公司认为剩下的问题是降解剂是否能更好。它还提到了 BTK 调节的其他感兴趣领域，包括皮肤病——提到 remibrutinib 在慢性自发性荨麻疹（CSU）中的批准——以及神经学，提到罗氏的 venetoclax 在多发性硬化症（MS）中的近期积极结果。

对于更广泛的免疫与炎症（I&I）适应症，如慢性荨麻疹（CSU）或多发性硬化症（MS），Nurix 表示正在开发 bexobrutideg 的片剂配方。该公司报告称，该片剂正在健康志愿者中进行研究，目前处于第一阶段的多次递增剂量（MAD）部分。它建议，片剂可能使更广泛的低剂量成为可能，这在 I&I 中可能是有用的，并且可能提供与肿瘤胶囊不同的产品特征，从而提供开发和商业灵活性。Nurix 表示，其目标是在今年报告第一阶段的数据，但拒绝具体说明可能包含哪些药效学或体外实验数据。

与 Gilead 合作的 IRAK4 降解剂：组织渗透和安全性考虑

Nurix 讨论的第三个 I&I 支柱是与 Gilead 合作的 IRAK4。该公司将 IRAK4 描述为另一个关键激酶节点，并表示该项目是在 2019 年合作下启动的。根据 Nurix 的说法，Gilead 之前在临床上有一个 IRAK4 抑制剂，但发现了局限性，在该公司的叙述中，这支持了降解而非抑制的理由。Nurix 表示，在开发过程中将其降解剂与 Gilead 的抑制剂进行了比较，以证明其在体外的优越性。该公司表示，IRAK4 降解剂正在 Gilead 的管理下完成健康志愿者研究的 MAD 部分。

当被问及另一个 IRAK4 降解剂项目（Sanofi/Kymera 的 KT-474）的经验教训时，Nurix 表示能够制作并对其候选分子进行分析。Nurix 表示，其候选分子在组织渗透方面显著更好——尤其是在皮肤中——报告称与比较者相比，皮肤中的 IRAK4 降解接近完全，而比较者约为 50%。该公司还提到了与另一个项目相关的 QT 安全性问题，并表示未见到这些问题，描述了对其临床候选分子的广泛动物心脏安全性研究。Nurix 强调，像小分子一样，“并非所有降解剂都是相同的”，成功取决于优化多个参数。

该公司最后表示，预计其免疫学管线可能成为其故事中更突出的部分，将 2026 年视为其 I&I 项目的一个潜在重要年份。

关于 Nurix Therapeutics NASDAQ: NRIX

Nurix Therapeutics, Inc 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发利用泛素 - 蛋白酶体系统选择性降解致病蛋白的小分子疗法。通过调节 E3 泛素连接酶及相关分子机制，Nurix 旨在扩大对在肿瘤学和免疫学中有未满足医疗需求的患者群体的治疗选择。

该公司的管线包括多个处于不同开发阶段的项目。

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