礼来三款产品不仅进度走在全球同类前列，临床疗效也处于领先地位，可以说实力与速度并存，未来也势必催生出新的减肥市场竞争格局。也许，礼来 4000 亿美元市值，靠减肥撑起，也会靠减肥兑现。
在减肥的道路上，礼来越走越快，似乎是要让对手连自己的背影都看不到。
4 月 21 日，礼来王牌产品 Tirzepatide（替尔泊肽）一项 III 期减重研究启动，选择了与司美格鲁肽（2.4mg）头对头 PK。5 月 23 日，礼来时隔 1 个月后连续启动两项口服小分子 GLP-1R 激动剂 Orforglipron 减肥 III 期研究，共计入组 4500 例患者。5 月 31 日，礼来率先启动 GLP-1R/GCGR/GIPR 激动剂 Retatrutide 全球首个减重 III 期研究……
如此高密度的大样本减重 III 期研究启动，让我们强烈感受到了制药巨头的实力和效率，同时也惊叹于巨头对于自己的优势业务可以不计成本，全力以赴。如若细品，礼来在减肥赛道上布局的每款产品也都有着不同的使命，被寄托了不同的期望。
替尔泊肽 pk 司美格鲁肽，力求 “打成平手”
礼来和诺和诺德是目前减肥市场上的主要竞争者。不过，两家公司的竞争策略有明显不同。自从将每周 2 次短效制剂利拉鲁肽升级到每周 1 次长效制剂司美格鲁肽后，诺和诺德在减肥市场的所有动作几乎都是围绕司美格鲁肽展开，包括 “头对头” 打败既往 GLP-1R 类药物，着力于突破多肽药物口服的难题成功推出司美格鲁肽片剂，以及开发出不同剂量并根据产品特点探索组合疗法，拓展新适应症。
在诺和诺德的倾力打造下，司美格鲁肽当前一骑绝尘成为降糖/减重领域 “王者” 般的存在。后来者要想在减肥市场占据更高的份额，头对头司美格鲁肽是不可回避的挑战。
单凭度拉糖肽，礼来显然很难在对手的凌厉攻势下守住优势。实际上，度拉糖肽 “最畅销 GLP-1 降糖药” 的皇冠已经在 2022 年交出，礼来也早已将宝押在了 GIPR/GLP-1R 双激动剂替尔泊肽之上。
2021 年 3 月，替尔泊肽在正面对决司美格鲁肽的 SURPASS-2 研究（n=1879）中赢得了首个胜利，全部 3 个剂量 Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）在改善成人 2 型糖尿病患者的血糖水平和体重方面均优于司美格鲁肽 1mg。这时，礼来对替尔泊肽在减肥市场的战略定位已经初步形成，也就是通过头对头挑战司美格鲁肽，比拼双靶的疗效与安全性，即便打成平手，也能在降糖/减肥市场占据一席之地。
2022 年 5 月，Tirzepatide 携首个减肥 III 期临床（SURMOUNT-1）研究的惊艳数据强势亮相。入组不伴有糖尿病的肥胖患者平均体重为 104.8 公斤，平均 BMI 为 38.0kg/m2，94.5% 的受试者 BMI≥30kg/m2。每周 1 次皮下注射后，第 12 周 15mg 剂量组患者平均减重约 8%，第 36 周减重约 16%，第 72 周 Tirzepatide (5mg, 10mg, 15mg) 治疗组患者平均减重最高达到 22.5% (24kg)。
2023 年 4 月，Tirzepatide 第 2 项减肥 III 期 SURMOUNT-2 研究再获成功：较高剂量的 Tirzepatide 可帮助伴有 2 型糖尿病的肥胖患者在 72 周内减轻 15.7% 的体重，即 15.6kg，而较低剂量的 Tirzepatide 可使患者体重减轻 13.4%，即 13.5kg；此外，10mg、15mg 组分别有 81.6% 和 86.4% 的患者减重 5% 以上，而安慰剂组比例为 30.5%，达到了共同主要终点。
司美格鲁肽的减肥适应症于 2021 年 6 月获得 FDA 批准上市（商品名：Wegovy），用于 BMI≥30kg/m2 或 BMI≥27kg/m2 且伴有合并症的肥胖患者，其关键 III 期临床显示，在每周 1 次皮下注射治疗 12 周后，2.4mg 剂量组肥胖或超重患者的平均体重减轻 6% 左右；68 周时减重 17~18%。虽然 Tirzepatide 在数值的间接比较上略胜一筹，但若想掌握更多竞争筹码并在减肥市场站稳脚跟，头对头司美格鲁肽已经是必选之路。
临近第 2 项减肥 III 期临床结果公布之际，礼来选择再度挑战司美格鲁肽，启动了 Tirzepatide 减重适应症首次头对头司美格鲁肽（2.4mg）的 IIIb 期 SURMOUNT-5 研究，志在证明 Tirzepatide 用于不伴有 2 型糖尿病的肥胖群体的优效性。可以预想，礼来还会发出挑战，力争拿下伴有 2 型糖尿病的肥胖人群的优效数据。
从替尔泊肽的临床开发历程来看，处处对标司美格鲁肽，着眼于证明双靶的优效性，是礼来的首要目标。如果能通过替尔泊肽，在疗效和安全性上赶超司美格鲁肽，也将成为礼来争霸 GLP-1 减肥市场的关键第一步。
全力探索口服小分子可行性，巩固减肥市场地位
就在业内对替尔泊肽的确定性未来拍手称道并对其抛出年销售额 500 亿美元的预期时，礼来并没有因为满于现状而止步。
GLP-1 药物已从短效迭代至长效，但每周 1 次的注射频率仍无法带来最佳的体验感。尤其对于糖尿病、肥胖这类慢病，口服的便利性和依从性优势不言而喻。诺和诺德借助 SNAC 技术实现了司美格鲁肽口服化，领先拔高竞争门槛。但这个成功经验并不能适用大部分 GLP-1 类多肽药物，多肽口服剂型的破局之路仍面临诸多挑战。
礼来自然不想错过口服剂型在减肥市场上的诱人前景，2018 年以 5000 万美元首付款从 Chugai 手中买进口服小分子 GLP-1R 激动剂 LY3502970（Orforglipron）的全球开发和商业化权益，意图非常清晰，就是将具有确定性未来的 GLP-1R 靶点注射剂、口服剂型一网打尽，进一步巩固减肥市场领袖地位。
相对于口服肽类，Orforglipron 明显优势就是服用过程不受食物或水的限制。此前礼来公布的 II 期临床研究结果也足够出色，对于不伴有 2 型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron 在 36 周时能使患者体重减轻 14%~15%，而对于伴有 2 型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron 在 26 周时能减重 9.6%。
2023 年 5 月，礼来相继开展了每日 1 次口服 Orforglipron 两项减肥 III 期 ATTAIN-1 和 ATTAIN-2 临床研究，抢占先机成为全球进展最快的口服小分子 GLP-1R 激动剂玩家，领跑口服小分子赛道。如果 OrforglipronIII 期临床数据持续优异，那么凭借替尔泊肽与司美格鲁肽缩小竞争差距的礼来在 GLP-1R 赛道的地位将更加稳固，也更难逾越。
升级三靶点药物，占领未来高地
随着 GLP-1R 单靶药物开发经验日臻成熟，集结的成功案例不断涌现，组合靶点协同下减重、降糖疗效优势愈加明显，礼来也雄心勃勃直面开启三靶点赛道的角逐。
5 月 31 日，礼来登记了一项减肥新 III 期临床试验（TRIUMPH-3），实力探索 GLP-1R/GCGR/GIPR 激动剂 Retatrutide（LY3437943）用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潜力，率先踏入全球 GLP-1 三靶点 III 期临床阶段。
礼来表示，三靶点候选药物 Retatrutide 的减重能力较双靶点药物 Tirzepatide 更出色。其中，针对不伴有 2 型糖尿病的肥胖患者 II 期临床结果显示，接受 Retatrutide 治疗 48 周后，最高剂量组患者体重降低 22%-24%，这主要归功于脂肪含量的减少；而针对 2 型糖尿病，Retatrutide 最高剂量组患者 Hb1Ac 降低 2% 的同时，体重减轻约 15%-17%，总体安全性与耐受性和其他肠促胰素疗法相似。
除了减重疗效升级外，明显降低患者脂肪肝是 Retatrutide 另一大亮点，有望为脂肪肝病患者带来临床获益。要知道，肝细胞内脂肪过度沉积会引发肝脏损伤，严重者会衍变为非酒精性脂肪性肝炎，也就是 NASH，而 NASH 新药研发长期处于困境中，临床需求巨大，实属一片蓝海。
实力靶点从不缺乏追随者。但竞跑者如何能脱颖而出，占领致胜高地，既要硬实力比拼，也要策略先行。从 GLP-1R/GCGR/GIPR 激动剂产品布局动作不难看出，礼来有着更大野心，不仅力争在减肥路上实现迭代超越，还聚焦差异化适应症布局，顺势解决脂肪肝，覆盖更广泛患者群体。多元化治疗场景的叠加下，Retatrutide 如虎添翼。
目前，GLP-1R/GCGR/GIPR 激动剂赛道的全球竞争还不算激烈，仅 3 款处于临床阶段，除了礼来已进展至 III 期临床阶段外，韩美制药的 HM15211（Efocipegtrutide）进度较为靠前，正在开展针对 NASH 的 IIb 期临床试验，预计 2025 年 5 月完成。诺和诺德和赛诺菲也曾入局，不过均黯然退场。
三箭齐发的背后
虽然爆款单品能够改变一家制药公司的命运，撑起公司在较长一段时间的业绩体量，不过品牌药物一旦专利到期，就会面临生物类似药或者仿制药的冲击，或者遭遇迭代竞品的围剿，往日的风光也就转瞬即逝。
这种情况比较非常考验企业的战略定力，包括高瞻远瞩的战略定位以及不遗余力、坚定的研发投入。礼来在减肥赛道的动作便是如此，从单靶、双靶到三靶，从注射到口服，表面上是 GLP-1R 药物类型的推陈出新，本质上却是礼来在减肥市场的周密策略。
总体而言，礼来围绕 GLP-1R 已在减肥领域构筑起非常全面的产品防线，层层递进，不断进阶。首先，礼来在降糖后再次启动替尔泊肽头对头司美格鲁肽减重临床，力证双靶优效性，以期在减肥市场站稳脚跟；其次，另辟蹊径入局口服小分子赛道，有望凭借依从性优势，进一步捍卫减肥市场霸主地位；最后，通过升级三靶点药物，实现减肥疗效超越双靶的同时，立足脂肪肝临床未尽之需，占领未来竞争高地。
目前，这三款产品不仅进度走在全球同类前列，临床疗效也处于领先地位，可以说实力与速度并存，未来也势必催生出新的减肥市场竞争格局。也许，礼来 4000 亿美元市值，靠减肥撑起，也会靠减肥兑现。
本文来源：医药魔方 (ID:yiyaomofang)，原文标题 ：《礼来 all in 减肥市场》