GENFLEET-B molecular glue Pan RAS(ON) inhibitor GFH276 has completed enrollment of the first patient in the Phase I/II clinical trial for patients with RAS mutant cancers

智通财经 APP 讯，劲方医药-B(02595) 发布公告，GFH276 治疗 RAS 突变型晚期实体瘤的 I/II 期试验首例患者近日已完成入组。国家药品监督管理局已于 9 月初批准 GFH276 进入一项开放标签及多中心研究的临床试验申请，该产品为劲方自主开发的分子胶 Pan RAS(ON) 抑制剂、拥有全球权益。

弗若斯特沙利文数据显示 2025 年全球癌症发病人数预计达到近 2200 万，其中约 30%(超过 650 万) 癌症患者的肿瘤细胞中会出现不同亚型的 RAS(KRAS、 NRAS、HRAS) 基因突变。目前全球尚无泛 RAS 靶向药获批上市，GFH276 开发进度位于 Pan RAS(ON) 抑制剂赛道的全球前三位。GFH276 为劲方管线中第三款进入临床研究的 RAS 靶向疗法，目前 KRAS G12C 抑制剂氟泽雷塞 (GFH925) 已成功上市、GFH375 则位于口服 KRAS G12D 抑制剂开发第一梯队。

GFH276 临床研究的 Ia 期临床试验将在中山大学肿瘤防治中心、上海复旦大学附属肿瘤医院等约 10 家研究中心开展。整体 I 期试验主要研究目的为评估 GFH276 在患者当中的安全性╱耐受性以及 II 期推荐剂量，并评估 GFH276 的药代动力学特征及初步疗效。

GFH276 可靶向抑制多数活化状态的野生╱突变型 RAS 蛋白。根据 2025 年 AACR 年会壁报数据：GFH276 在多种 RAS 突变肿瘤模型中，显示了相较于海外同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特征，并在激酶选择性和安全相关靶点测试中展现良好的安全性及靶向特异性;此外在多种机理诱导的 KRAS 抑制剂耐药细胞系中，均保持强效活性、显示多重抗耐药潜力。

劲方首席医学官汪裕博士表示：“通过氟泽雷塞和 GFH375 的成功开发，我们已经积累了丰富的 RAS 靶向疗法研发经验。GFH276 是劲方管线中首个进入临床研究的分子胶产品，公司自研的 EGFR-Pan RAS ADC 也进入临床申报阶段。多靶点、多元化分子形态的创新产品展现了公司 RAS 疗法矩阵的深度。我们也期待 GFH276 在临床研究中展现良好疗效、造福全球患者。”

RAS 蛋白为二元分子开关，在与 GDP(二磷酸鸟苷) 结合的失活状态和与 GTP(三磷酸鸟苷) 结合的活化状态之间切换，以此调控 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT mTOR 等通路。RAS 的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令 RAS 蛋白主要以活化的 GTP 结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS 家族蛋白主要分为 KRAS、HRAS、NRAS 三大类，其中 KRAS 突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。

GFH276 为机制独特的口服分子胶 Pan RAS(ON) 抑制剂，采用三复合物作用机制 (CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生╱突变型 RAS 蛋白亚型，包括常见的 KRAS 突变型 (G12C、G12D、G12V 等) 蛋白。临床前研究显示，GFH276 呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并在多种 KRAS 突变肿瘤模型中促进肿瘤消退;与第一代 SIIP(switch II pocket) 结合型 KRAS 抑制剂相比，GFH276 有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。